Pri dostavi zdravil gre za izboljšanje učinkovitosti in varnosti terapevtikov s tem, da dobimo pravi odmerek pravega zdravila na pravo mesto ob pravi hitrosti in ob pravem času. Pristopi k dostavi zdravil obstajajo že več sto let; Egipčanski zdravniki so ustvarili peroralne tablete in mazila, zdravniki pa so začeli uporabljati intravensko dajanje, potem ko je bil leta 1657 prvič opisan obtočni sistem. Tehnologije nadzorovanega sproščanja segajo v sredi-1900 20. stoletja. [1]
Prednosti uporabe sistema za dostavo zdravil vključujejo: [1, 2]
• dostava v daljšem časovnem obdobju
• večje udobje za bolnika
• dostava zdravil, ki jih je sicer težko oblikovati, kot so velike biomolekule, slabo vodotopna zdravila ali zdravila z ozkim terapevtskim oknom
• dovajanje zdravil čez fiziološke ovire, na primer kožo, krvno-možgansko pregrado in krvno-retinalno pregrado
• lokalizirano dajanje, ki zmanjšuje sistemsko toksičnost in omogoča nižje odmerke zdravil.
Izzivi, s katerimi se sooča razvoj dostave zdravil, vključujejo: [1-3]
• vključevanje in nadzor zapletenih urnikov odmerjanja ali prilagojenega odmerjanja v sistem za dostavo
• obravnavanje spremenljivih odzivov na zdravila, ki jih sprožijo periodična biološka nihanja
• dajanje režimov z več zdravili
• ohranjanje stabilnosti zdravil v sistemu za dostavo.
Sistemi za dostavo zdravil obsegajo vse od gelov in obližev, preko mikrosfer in nanodelcev do kompleksnih naprav, kot so zunanje ali implantirane črpalke in mikroelektromehanski sistemi (MEMS).
Uvod v mikroelektromehanske sisteme
MEMS so majhne, integrirane naprave, ki združujejo električne in mehanske komponente in jih je omogočil napredek v mikrofluidiki in miniaturizaciji elektronike. Ti segajo od preprostih sistemov brez gibljivih delov do zelo zapletenih sistemov. MEMS je mogoče aseptično izdelati z biokompatibilnimi materiali in jih je mogoče hermetično zapreti. Zdravilo MEMSdostavaNaprave so običajno sestavljene iz treh komponent: komore za zdravilo, mehanizma za sproščanje zdravila in embalaže ter lahko vključujejo senzorje, kanale, črpalke, ventile, igle, membrane in enega ali več rezervoarjev za zdravilo. [1-5]
Naprave MEMS je mogoče vsaditi ali nositi in se uporabljajo pri kroničnih in dolgotrajnih boleznih. Lahko dostavijo zdravila na določene lokacije, nekateri pa lahko dostavijo več kot eno zdravilo. Tisti z vgrajenimi senzorji lahko prilagodijo hitrost dostave pacientovim potrebam na podlagi zaznavanja vitalnih znakov ali biomarkerjev. [1, 5, 6]
MEMS so majhni in lahki ter jih je mogoče preprosto integrirati z električnimi in elektronskimi vezji. Naprave MEMS so lahko napajane ali nenapajane. Napajani MEMS imajo nizko porabo energije in se lahko napajajo sami. Naprave MEMS pa imajo številne slabosti. Lahko so krhki in lahko odpovejo zaradi kontaminacije, utrujenosti, trenja ali obrabe. [5]
Dostava zdravil MEMS brez pogona
Naprave MEMS brez napajanja so lahko manjše od naprav z napajanjem, saj ne potrebujejo napajanja. Njihovo hitrost dostave je mogoče spremeniti z uporabo različnih materialov ali formulacij zdravil ter z lastnostmi okolja na mestu dostave. Lahko pa imajo nizke stopnje sproščanja in se le počasi odzivajo na zunanje dražljaje. Hitrosti dostave po dajanju na splošno ni mogoče spremeniti ali ustaviti. Pristopi brez napajanja vključujejo naprave za pasivno difuzijo, osmotski tlak, hidrogele in mikroigle. [1]
Dostava zdravil s pogonom MEMS
Naprave MEMS z napajanjem so bolj zapletene in so pogosto večje od naprav brez napajanja, vendar imajo višje stopnje sproščanja, hitrejše odzive in jih je mogoče nadzorovati od zunaj. Mikročrpalke so med drugim lahko elektromagnetne, piezoelektrične, elektrostatične, termopnevmatske, bimetalne, elektrokemične ali uporabljajo toplotno/oblikovno spominsko zlitino. [1]
Naprave za dostavo zdravil z električnim pogonom omogočajo zdravnikom, da natančno prilagodijo dostavo zdravil prek spremljanja v realnem času in fizičnih senzorjev. Na primer, zunanjo trebušno slinavko, ki združuje insulinsko črpalko z neprekinjenim spremljanjem glukoze, je mogoče programirati in spremljati zunaj prek pametnega telefona ali tablice. [1]
Aplikacije MEMS: Dostava zdravil v možgane
Razvijanje učinkovitih zdravljenj za motnje centralnega živčnega sistema, vključno z nevrodegenerativnimi motnjami, možgansko kapjo in možganskim rakom, temelji na dostavi zdravil v možgane. Možgani pa so zelo učinkovito zaščiteni s krvno-možgansko pregrado, krvno-likvorsko pregrado in arahnoidno pregrado, prečkanje le-teh pa je izziv. Sistemi MEMS, ki so dovolj majhni za vsaditev, jih je mogoče nadzorovati od zunaj z veliko natančnostjo in lahko dostavijo eno ali več zdravil, ponujajo potencialno rešitev. [7, 8]
Potencialni pristopi za dostavo zdravila MEMS v možgane vključujejo brezžično nadzorovano elektrolitsko sondo, ki bi lahko dostavila zdravilo v regijo globoko v možganih, intratumorsko dostavo zdravila za kemoterapijo pri glioblastomu ali intrakranialno dostavo zdravila možganskim tumorjem z uporabo mehke biološko razgradljive elektronske naprave. kjer se dostava zdravila sproži brezžično in nato se MEMS po določenem času biorazgradi. [9-11]
Aplikacije MEMS: Dovajanje zdravil preko kože
Dajanje zdravil preko kože je neinvazivna pot in je primerna za bolnike in negovalce. Rožena plast je prva obrambna linija telesa, saj zadržuje vodo in ščiti telo pred patogeni. To naredi transdermalnodostavazahtevno. Transdermalni obliži, ki vsebujejo materiale, ki prodirajo s kemikalijami, so lahko povezani s kožnimi alergijami, vnetjem in draženjem, ti pa vplivajo na adherenco pri zdravljenju. [12]
Nizi, sestavljeni iz več sto mikroiglic, lahko prodrejo skozi stratum corneum in neboleče dovajajo zdravila transdermalno in intradermalno, vključno z majhnimi molekulami, beljakovinami, peptidi, hormoni, genetskim materialom in cepivi. Pristopi vključujejo: [1, 3, 13]
• Trdne mikroigle iz silicija, kovine, stekla, keramike ali polimerov lahko uporabite za prebadanje stratum corneuma, da izboljšate transdermalno absorpcijo preko obliža.
Trdne mikroigle, prevlečene z zdravilom, omogočajo, da se zdravilo raztopi v koži.
• Mikroiglice na osnovi ogljikovih hidratov ali polimerov vsebujejo zdravilo in se po vstavitvi razgradijo, kar omogoči, da zdravilo prodre skozi kožo.
• Votle mikroigle, izdelane iz silicija, kovine ali stekla, delujejo kot kanal, ki dovaja zdravilo iz rezervoarja.
• Hidrogelne mikroiglice prebodejo kožo in nabreknejo ter sproščajo zdravilo.
Aplikacije MEMS: Dostava zdravila v oko
Tako kot možgani je tudi oko zaščiteno z biološkimi ovirami, porod pa je zahteven. Naprava ex vivo, ki deluje z uporabo zunanjega magnetnega polja, bi lahko potencialno dovajala zdravila v beločnico, žilnico in mrežnico. [14] Mikroigle imajo tudi potencial za dostavo zdravil v oko. Preučevani pristopi vključujejo obliž v obliki kontaktne leče z raztopljivimi iglami, ki nosijo zdravilo, antibiotične krioigle za bakterijske okužbe in mikroigle z nanodelci za dajanje zdravil v zadnji del očesa, olajšano z iontoforezo. [13]
Reference
1. Cobo, A., R. Sheybani in E. Meng, MEMS: Omogočeni sistemi za dostavo zdravil. Adv Healthc Mater, 2015. 4(7): str. 969-82.
2. Mendoza, LAV, et al., Nedavni napredek v mikro-elektromehanskih napravah za nadzorovano sproščanje zdravil. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: str. 827.
3. Lee, HJ, et al., MEMS naprave za dostavo zdravil. Adv Drug Deliv Rev, 2018. 128: str. 132-147.
4. Pandey, Y. in SP Singh, Nedavni napredek na področju bio-MEMS in prihodnje možnosti: Pregled. Journal of The Institution of Engineers (Indija): Serija B, 2023. 104: str. 1377-1388.
5. Chircov, C. in AM Grumezescu, Mikroelektromehanski sistemi (MEMS) za biomedicinske aplikacije. Micromachines (Basel), 2022. 13(2).
6. Mishra, A., Trendi nastajajočih trgov za naprave za dostavo zdravil. Drug Delivery Leader, 5. oktober 2023. Na voljo na: https://www.drugdeliveryleader.com/doc/emerging-market-trends-for-drug-delivery-devices-0001.
7. Tian, M., Z. Ma in GZ Yang, Mikro/nanosistemi za nadzorovano dostavo zdravil v možgane. Inovacija (Camb), 2024. 5(1): str. 100548.
8. Villarruel Mendoza, LA, et al., Nedavni napredek v mikro-elektromehanskih napravah za aplikacije z nadzorovanim sproščanjem zdravil. Front Bioeng Biotechnol, 2020. 8: str. 827.
9. Yoon, Y., et al., Sistem nevralne sonde za vedenjsko nevrofarmakologijo z dvosmerno brezžično dostavo zdravil in elektrofiziologijo pri miših, ki so v socialni interakciji. Nat Commun, 2022. 13(1): str. 5521.
10. Saxena, V., DNAtrix podpiše sporazum o uporabi platforme MEMS podjetja Alcyone za neposredno dostavo zdravil v glioblastom. Fierce Pharma, 26. maj 2015. Dostopno na: https://www.fiercepharma.com/drug-delivery/dnatrix-signs-agreement-to-utilize-alcyone-s-mems-platform-for-direct-drug-delivery.
11. Cicha, I., et al., Biosenzorsko integrirani sistemi za dostavo zdravil kot novi materiali za biomedicinske aplikacije. Biomolekule, 2022. 12(9).
12. Murphrey, MB, JH Miao in PM Zito, Histologija, Stratum Corneum, v StatPearls. 2024: Otok zakladov (FL).
13. Umeyor, CE, et al., Biomimetične mikroigle: raziskovanje nedavnega napredka mikroizdelanega sistema za natančno dostavo zdravil, peptidov in beljakovin. Future Journal of Pharmaceutical Sciences, 2023. 9: str. 103.
14. Pirmoradi, FN, et al., Nadzorovana dostava antiangiogenega zdravila v človeško očesno tkivo z uporabo naprave Mems. 2013 IEEE 26th Int Conf Micro Electro Mech Syst MEMS 2013 (2013), 2013. 2013.